參與注射用綠原酸Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試者全部為經(jīng)過(guò)外科手術(shù)和放化療等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的高級(jí)別惡性腦膠質(zhì)瘤患者。

I期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明綠原酸注射劑安全、毒副作用極低；藥代途徑清晰、無(wú)蓄積毒性；具備抗腫瘤活性。

經(jīng)經(jīng)典治療方式失敗的復(fù)發(fā)患者在使用注射用綠原酸后其中位總生存期至少比國(guó)際公認(rèn)的延長(zhǎng)了2~5倍。

      在長(zhǎng)沙市召開的第二屆中國(guó)腦膠質(zhì)瘤大會(huì)上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀(jì)壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤科主任李文斌教授在報(bào)告中透露，我國(guó)四川九章生物科技有限公司開發(fā)的注射用綠原酸已經(jīng)完成治療惡性腦膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)積極。

惡性腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，其中高級(jí)別（Ⅳ級(jí)）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是惡性程度最高的腦膠質(zhì)瘤，發(fā)病率為3.2/100000，患者從初診到死亡的中位生存期為14.6個(gè)月，近20年來(lái)這一數(shù)據(jù)一直未被更新；幾乎所有高級(jí)別（Ⅳ級(jí)）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者即使采用最積極的治療方式（包括手術(shù)、放療以及化療），均會(huì)在后期發(fā)生不可避免的復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后的IV級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位總生存期約為7.2~9.6個(gè)月；而使用替莫唑胺、貝伐單抗或挽救性化療等經(jīng)典治療方式失敗的復(fù)發(fā)患者總生存期僅為3~5個(gè)月（數(shù)據(jù)來(lái)源：2018年2月28日《Science Translational Medicine》(Pellegatta S, et al. Sci Transl Med),《瞄準(zhǔn)致命腦瘤！新靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法彰顯強(qiáng)大治療優(yōu)勢(shì)》）。

李文斌教授所率領(lǐng)的臨床團(tuán)隊(duì)在對(duì)安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)就注射用綠原酸對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果進(jìn)行了研究。參與注射用綠原酸I期臨床試驗(yàn)的受試者全部為經(jīng)過(guò)外科手術(shù)和放化療等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效（疾病進(jìn)展）的高級(jí)別惡性腦膠質(zhì)瘤患者。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明綠原酸注射劑安全、毒副作用極低（不良反應(yīng)僅為長(zhǎng)期注射引起的肌肉硬結(jié)）；藥代途徑清晰、無(wú)蓄積毒性；具備抗腫瘤活性。

在有效劑量組，截止到2018年3月2日，受試者中位總生存期（隨機(jī)化即受試者入組第一天用藥開始計(jì)算日期）為10.3個(gè)月，中位總生存期（復(fù)發(fā)后開始計(jì)算日期）為14.2個(gè)月。由于目前尚未達(dá)到50%病例死亡的中位總生存期，現(xiàn)存活的受試者仍在持續(xù)隨訪中，經(jīng)經(jīng)典治療方式失敗的復(fù)發(fā)患者在使用注射用綠原酸后其中位總生存期至少比國(guó)際公認(rèn)的延長(zhǎng)了2~5倍。

在最新的隨訪（2018年2月26日）中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)用藥的受試者治療評(píng)估出現(xiàn)了完全緩解（CR，病灶全部消失）及部分緩解（PR，病灶縮小達(dá)50%以上），這一結(jié)果令人振奮。目前在全球范圍內(nèi)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者會(huì)處于“SD-PD-死亡”的不可逆狀態(tài)（即患者會(huì)從疾病穩(wěn)定SD到疾病進(jìn)展PD再到死亡，這一狀況目前是沒(méi)有任何藥物可以逆轉(zhuǎn)的），幾乎不會(huì)出現(xiàn)CR或PR；在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，采用化療藥物，如PCV（環(huán)己亞硝脲、甲基芐肼加長(zhǎng)春新堿聯(lián)合治療方案）等方案，即使在初期可以使小部分患者腫瘤體積縮小，但并未延長(zhǎng)其生存期。在本次試驗(yàn)中受試者出現(xiàn)CR和PR，并且受試者生活狀態(tài)良好，生存期顯著延長(zhǎng)，這一療效反應(yīng)遠(yuǎn)超出研究者預(yù)期，是重大的突破性進(jìn)展！

      綠原酸為天然小分子活性物質(zhì)，分子量為354.31，廣泛存在于各種植物中。 1897 年由英國(guó)科學(xué)家在葵類植物中首次發(fā)現(xiàn)；1909 年被命名為綠原酸（chlorogenic acid）；1947 年確證綠原酸的結(jié)構(gòu)為咖啡酸和奎尼酸縮合而成的多酚類物質(zhì)。

      九章生物從 2000 年開始，在張潔董事長(zhǎng)的領(lǐng)導(dǎo)下對(duì)綠原酸進(jìn)行系統(tǒng)研發(fā)，于 2002 年實(shí)現(xiàn)工業(yè)化提取，分離出致敏植物蛋白，完成了綠原酸提取物到綠原酸原料藥的轉(zhuǎn)化，2013年8月 30 日獲得 CFDA 批準(zhǔn)的綠原酸注射劑及原料藥的臨床試驗(yàn)批件（2013L01855、2013L01856）。

      到目前為止，九章生物共獲得綠原酸相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)23項(xiàng)、實(shí)用新型專利1項(xiàng)、美國(guó)專利2項(xiàng)；進(jìn)入實(shí)審階段的國(guó)內(nèi)專利27項(xiàng)、國(guó)際專利26項(xiàng)。2016年12月《首創(chuàng) 1 類新藥注射用綠原酸的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究》被國(guó)家衛(wèi)計(jì)委及科技部列入十三五國(guó)家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制課題，也是四川省重大科技支撐項(xiàng)目。

      九章生物與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所建立了戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，從多個(gè)層面對(duì)抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，研究結(jié)果表明注射用綠原酸是一種新型的抗腫瘤免疫小分子天然藥物，主要從解除免疫抑制和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化兩個(gè)層面發(fā)揮抗腫瘤的作用。

      一方面，可以靶向調(diào)節(jié)免疫哨卡，解除免疫抑制，促進(jìn)CD4T淋巴細(xì)胞的增殖，另一方面，可以誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞的分化，使其從惡性程度較高的低分化狀態(tài)，向惡性程度較低的高分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

      尤其在惡性腦膠質(zhì)瘤的非臨床和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，注射用綠原酸可以透過(guò)血腦屏障，并且調(diào)節(jié)病灶部位的免疫細(xì)胞的比例，促進(jìn)幫助消滅腫瘤細(xì)胞的M1巨噬細(xì)胞向病灶聚集，抑制幫助腫瘤細(xì)胞遷移和增殖的M2型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而抑制腦膠質(zhì)瘤的轉(zhuǎn)移和增殖，相關(guān)的基礎(chǔ)研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在《Scientific Reports》雜志（Xue N et al. 2017; 7: 39011 ）。

     《綠原酸通過(guò)復(fù)極化使M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞抑制惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)》，詳細(xì)闡述并論證了注射用綠原酸促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制。藥效及機(jī)制研究結(jié)果表明綠原酸注射劑在抗腫瘤方面具有廣譜性，可應(yīng)用于多種腫瘤治療，例如：肺癌、前列腺癌、宮頸鱗癌、淋巴瘤以及結(jié)直腸癌等。

      鑒于綠原酸注射劑抗腫瘤的廣譜性，九章生物在開展治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤II期臨床研究的同時(shí)，啟動(dòng)了針對(duì)晚期肺癌患者的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)研究。

      腦膠質(zhì)瘤藥物研發(fā)是全球藥物研發(fā)的難點(diǎn)問(wèn)題，近20年來(lái)尚無(wú)新藥出現(xiàn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院趙繼宗院士在接受《中華醫(yī)學(xué)信息》導(dǎo)報(bào)采訪時(shí)說(shuō)：腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科腫瘤中非常重要的一部分，占腦部腫瘤的一半以上。目前開展的精準(zhǔn)研究將會(huì)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面提供新的技術(shù)，對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療起到重要作用。

      注射用綠原酸的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，不僅證明了其安全性，而且將腦膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)患者的生存期提高了2~3倍。作為國(guó)家新藥重大專項(xiàng)支持的研究項(xiàng)目，I期臨床結(jié)果一公布即得到與會(huì)國(guó)內(nèi)外專家的高度關(guān)注。